Die Geschichte des Brunello di Montalcino ist eng mit der Geschichte des Hauses Biondi-Santi verknüpft: Clemente Santi war 1840 Gründer der toskanischen Tenuta Il Greppo nahe Montalcino. Sie ist noch heute Hauptsitz des Weinguts Biondi-Santi. Seine Tochter Caterina und ihr Mann Jacopo Biondi erweiterten das Weingut und ihr Sohn Ferruccio Biondi-Santi beschäftigte sich wie bereits sein Großvater intensiv mit dem Thema Klonselektion.
Dem Muster des aus nur einer Rebsorte bestehenden Barolos aus dem Piemont folgend, vinifizierte Feruccio Biondi-Santi 1888 den
ersten sortenreinen Brunello die Montalcino. Bis dato waren ernstzunehmende rebsortenreine Sangiovese-Rotweine, die zur Lagerung gedacht waren, in der Toskana nicht existent. Da Ferruccios Bemühungen um hochwertige Reben die Pflanzung des Klons
Sangiovese Grosso di Montalcino zur Folge hatten, konnte er auf hochwertiges Traubenmaterial zurückgreifen, das noch heute die Basis der Weinproduktion im Hause Biondi-Santi bildet – versehen mit den eigenen Initialen: BBS 11.
Feruccios Sohn Franco führte den eigenständigen Stil seines Vaters in den Jahren seiner Amtszeit unbeirrt weiter: Selektive Handlese, lange Maischegärung, 36 Monate Fasslagerung in slavonischer Eiche und ausgedehnte Flaschenreife dienten als Schlagworte für balancierte, komplexe, finessenreiche Brunelli mit langem Lagerpotenzial.
Sohn Jacopo wollte diesem Stil entrücken, um Ende des 20. Jahrhunderts in Zeiten sinkender Nachfrage moderne, früh trinkreife Rotweine in den Markt zu bringen, doch Patriarch Franco hielt an seinem Weg fest. Nach diesbezüglich unruhigen Jahren wurde der Betrieb mit dem Beginn der 2000er Jahre wieder in ruhigeres Fahrwasser gelenkt und knüpfte an die traditionelle Brunello-Erzeugung an.
2016 holte Jacopo Biondi Santi mit der französischen Luxusgruppe EPI, zu der auch die Champagnermarken Charles Heidsieck und Piper Heidsieck gehören, einen Mitgesellschafter an Bord, der das Weingut auf heute 32 Hektar erweiterte. Er selbst blieb dem Betrieb als Präsident und Chefönologe verbunden.